Vor Tausenden von Jahren begann für die Menschheit eine neue Ära. Die nomadischen Jäger und Sammler, die sich mühsam ihren Platz auf der Erde erarbeitet hatten, organisierten sich in kleinen Gruppen, differenzierten die sozialen Rollen, errichteten die ersten Siedlungen und initiierten eine große Revolution. Wissenschaftler nennen diese Periode "Mesolithikum", und dieses Spiel spricht von diesen Menschen. In MESOS bist du der Anführer eines uralten Stammes, und als solcher besteht deine Aufgabe darin, das Wachstum deines Stammes zu fördern, indem du neue Mitglieder hinzufügst, seinen Fortbestand sicherstellst, Gebäude errichtest und dich um die sich entwickelnden Ereignisse kümmerst. In jeder Runde musst du deine Totem-Spielfigur auf die Opferleiste legen, dann folgst du der Reihenfolge der Spielfiguren auf der Leiste, erhältst Charakter- oder Gebäudekarten und fügst sie deinem Stamm hinzu. Jede Karte hat spezifische Effekte und kann Prestigepunkte (PP) verdienen, wenn du spezialisierte Gebäude errichtest und dich klug auf die Ereignisse vorbereitest, die dir bevorstehen. Wer es schafft, seinem Stamm das meiste Prestige zu bringen, gewinnt.