In Bionic Commando wird der bionisch verbesserte Nathan Rad Spencer von Mike Patton, dem ehemaligen Leadsänger von Faith No More, gesprochen. Die Zeit hat es nicht gut mit Spencer gemeint: 10 Jahre nach seinem heldenhaften Sieg über die Imperialen im Originalspiel wurde er von der Regierung, der er zu dienen geschworen hatte, verraten, für Verbrechen, die er nicht begangen hat, inhaftiert und zum Tode verurteilt. Am Tag der Hinrichtung von Spencer zünden Terroristen in Ascension City eine massive experimentelle Waffe und lösen damit ein heftiges Erdbeben aus, das die Stadt in Schutt und Asche gelegt und die Bevölkerung ausgelöscht hat. Da das Gelände in Trümmern liegt und die Luftverteidigung der Stadt nun unter der Kontrolle einer massiven Terroristentruppe ist, deren Ziel unklar bleibt, bleibt der FSA nur eine Option - ein Angriff hinter den Linien. Der perfekte Job für ein Bionic Commando. Bionic Commando überträgt das Swing-and-Shoot-Gameplay des 8-Bit-Originals in eine 3D-Umgebung mit hoch aufragenden Gebäuden, schwebenden Straßen und Einschienenbahnen, tiefen Schluchten und steilen Felswänden, in der jede Umgebung mit schwingenden, kletternden und Wandbegehtechniken skalierbar ist.